白塞病性葡萄膜炎精准治疗有了新思路
白塞病性葡萄膜炎精准治疗有了新思路
上海交通大学医学院附属第九人民医院主任医师苏文如团队、贾仁兵团队合作，首次揭示了中性粒细胞胞外陷阱（NETs）与Th17细胞间形成的正反馈环路在白塞病性葡萄膜炎（BU）进展中的核心作用，为BU的精准治疗提供了新思路。相关研究近日发表于《尖端科学》。
BU是白塞病（BD）最常见的致盲性眼部并发症，若未及时干预，持续性炎症可继发白内障、继发性青光眼及不可逆性视网膜脉络膜萎缩，最终可能导致患者的视力严重受损甚至完全失明。及时有效的诊断和治疗对于保护患者的视力、提高生活质量至关重要，但目前对于BU的治疗仍面临诸多挑战。
近年研究发现，NETs在自身免疫性疾病的发病机制中占据重要地位，其形成依赖于肽酰精氨酸脱亚胺酶4（PADI4）介导的组蛋白瓜氨酸化修饰，该过程通过诱导染色质解聚、核膜破裂及胞质内容物释放，最终导致程序性细胞死亡（NETosis）。
研究团队对10对年龄与性别匹配的活动性BU患者与健康对照组（HC）的血清进行检测，并从度证实了BU患者中性粒细胞的NETs生成亢进现象。研究团队进一步鉴定得到4个中性粒细胞亚群，且发现BU患者中性粒细胞NETs生成能力增强。
PADI4GSK484通过抑制组蛋白瓜氨酸化阻断NETosis。研究团队构建了自身免疫性葡萄膜炎（EAU）模型，并设置GSK484干预组与对照组。系列分析结果显示，清除NETs可通过抑制Th1/Th17分化显著缓解EAU眼底炎症。NETs通过促进Th17分化增强其致病性，而Th17分泌的IL-17A进一步招募中性粒细胞并触发NETs生成，形成NETs-Th17正反馈环路。
值得一提的是，研究人员利用单细胞测序技术筛选出6个核心基因，其中，CD44是NETs与Th17互作的关键分子。NETs通过上调CD44调控Th17分化，促进IL-17A分泌并驱动NETs-CD44-IL-17A病理正反馈环路。同时，此项研究也进一步支持了NETs与Th17细胞在炎症局部微环境中的直接交互作用。
NETs-CD44-IL-17A正反馈循环驱动白塞病葡萄膜炎中Th17介导的炎症。图片由研究团队提供 ?
研究团队表示，未来将在深化分子机制、探索临床转化、挖掘生物标志物等方面开展研究，以期推动BU治疗从非特异性免疫抑制向基于病理环路的精准干预转变。
相关论文信息：https://doi.org/10.1002/advs.202411524